混合性结缔组织病（MCTD）由Sharp于年首次提出，是指具有系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征、类风湿关节炎、肌炎/皮肌炎等多种疾病的临床特征，又不满足于任何一种以上疾病的分类标准，同时伴有血清学上抗核糖核蛋白抗体高滴度阳性的一类结缔组织病（CTD）。尽管研究发现，部分MCTD患者最终可能会转变为系统性红斑狼疮、系统性硬化症等，但来自基因、血清学和临床方面相关研究已经从多个角度阐明MCTD是一类独立的疾病。
间质性肺病（ILD）是CTD的常见并发症和死亡危险因素。~年全球疾病负担研究显示：ILD年龄标准化死亡率增高6%，年龄标准化伤残调整生命年增高3.6%，这表明ILD已经成为影响包括CTD患者在内预后的重要因素。
ILD是MCTD的常见并发症，但由于MCTD相对发病率低（年发病率为1.9/10万人口），目前国际上关于ILD在MCTD中的患病率数据相对有限且差异较大。一些较大型的多中心横断面及观察性研究报告MCTD-ILD的患病率约为47%~78%。近年来胸部高分辨CT（HRCT）的广泛应用，明显提高了肺间质病变的检出率。在ILD的构成比上，医院和医院的研究显示MCTD-ILD分别占CTD相关ILD的12.1%和11.1%，医院最近发表在Chest的中国人群大样本数据中，例确诊的CTD-ILD中，MCTD-ILD所占比例为8.7%。
临床表现以及诊断
一、临床表现
与继发于CTD的ILD表现大体类似，MCTD患者ILD的发生与全身疾病同时或先后出现，患者早期往往无明显症状，随后逐渐出现劳力性气促、干咳、乏力、呼吸困难等临床症状，多数患者肺部可闻及啰音，同时患者也可合并其他呼吸系统表现，如呼吸道感染、胸腔积液、肺动脉高压等，晚期甚至可进展为呼吸衰竭、心力衰竭等。值得指出的是，无症状患者70%已有肺功能异常和/或X线片异常。此外，患者常常合并MCTD原发病的表现，如雷诺现象、食管功能障碍、关节痛等多系统症状。
二、诊断
明确诊断MCTD的患者出现气促、干咳等表现，影像学以肺间质改变为主，结合肺功能、血清学指标等可考虑诊断MCTD相关ILD，常用检查方法如下。
1.胸部X线：早期多无明显X线改变或表现为双肺基底部磨玻璃影，之后出现结节状影及网格条索影，晚期表现为蜂窝状影。由于X线诊断敏感性低，已逐渐被肺高分辨CT所取代。
2.胸部高分辨CT：ILD在胸部HRCT的主要异常表现为网格影、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张、小叶间隔增厚、气腔实变等。根据高分辨CT是诊断ILD的首选方法，可以对病变的严重程度和范围做出定性和半定量评估，敏感性＞80%，特异性可达90%；还有助于不同类型ILD病理类型的鉴别。
3.肺功能检查：肺功能异常可出现临床症状或影像学改变之前。特征性改变主要是限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，部分患者也可出现小气道功能异常，通常一氧化碳弥散量下降被认为是ILD的早期标志。既往文献报道67%的MTCD患者中出现一氧化碳弥散量下降，为最常见的异常发现。此外，相较于HRCT，肺功能监测（尤其是用力肺活量）更具备临床意义。
4.支气管肺泡灌洗液检查:可反映肺局部炎症及免疫反应，用于患者疗效和预后评估，对除外感染、肿瘤等有一定临床价值。
5.肺活检：组织病理是ILD诊断的金标准，可准确进行病理类型并排除感染、肿瘤等其他病因。但由于高分辨CT分类与病理学分类具有较高的一致性，与活检病理学检查相比，CT检查的创伤小，可以早期发现异常，也可以动态观察变化及评估疗效，因此肺活检仅用于经多种检查手段仍不能确诊的患者。
6.血清学指标：目前MCTD相关ILD患者血清学指标方面的研究十分有限。近期研究提示，血清KL-6、BAFF/APRIL、IgA2水平是MCTD合并ILD的标志物。此外，一项队列研究提示抗Ro52抗体阳性和高滴度抗RNP抗体阳性，是预测MCTD发生ILD的危险因素治疗要点。不同于SSc、PM/DM相关的ILD，在MCTD相关ILD中肺动脉高压通常是继发于肺间质纤维化，是由于肺血管床减少、肺小动脉内膜增生和中膜肥大所致。最近一篇发表在Rheumatology上文章向风湿科医生进一步强调了早期诊断ILD在MCTD患者的管理上的重要性。
治疗要点
一、MCTD的治疗要点
MCTD的基本治疗原则是以其他结缔组织疾病的治疗原则为基础。如出现雷诺现象，应嘱患者戒烟、注意保暖、避免手指外伤，可使用β受体阻滞剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂等。出现关节炎时，可使用非甾体抗炎药物，必要时使用抗疟药、甲氨蝶呤或TNF抑制剂。针对MCTD的治疗，需要明确的是，中低剂量激素对本病控制有良好疗效，但由于MCTD病情多变，激素的使用剂量应及时做出相应调整。
二、MCTD-ILD的治疗要点
对于MCTD相关ILD的管理需要个体化，确定患者的呼吸功能损伤程度是至关重要的。对于轻度、无进展、临床无表现的ILD，往往暂不需要药物治疗，每3~6月定期监测即可。若患者出现ILD相关临床表现、胸CT和/或肺功能检查提示病情进展（如FVC下降10%；或者FVC下降5%～10%，但同时DLCO下降15%）、MCTD处于活动期应及时启动治疗。目前对MCTD相关ILD，乃至CTD相关ILD的治疗，始终没有达成统一的指南，治疗主要集中在抗炎和抗纤维化两方面。
MCTD相关ILD患者的治疗以激素和环磷酰胺等药物为主，据文献报告47%的患者对糖皮质激素2mg/(kg·d)反应良好(尤其是对于病理类型为非UIP的患者)。近年来发现硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司等也可以使CTD相关ILD患者获益。FischerA团队通过收集~年间所有在该中心接受过霉酚酸酯治疗的CTD相关ILD患者的前后肺功能指标（0周、52周、周、周），提示MMF能有效改善患者的用力肺活量占预计值百分比（FVC%预计值）与一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%预计值），进一步的亚组分析发现，在非UIP类型的患者中，MMF可有效改善FVC%预计值与DLCO%预计值，而在UIP类型的患者中，MMF也可稳定上述肺功能相关指标。但目前未发现MMF治疗作用优于环磷酰胺，MMF对于环磷酰胺治疗欠佳的患者亦无效。此外，有限的研究表明利妥昔单抗对多种类型的CTD相关ILD有效，可防止肺功能指标的进一步恶化，但具体的风险获益仍缺乏高质量研究证据。
英国正在进行着一项大规模RCT研究（RECITAL研究），未来可提供有价值的信息。在抗纤维化方面，吡非尼酮作为一种新型抗纤维化药物已经获批准用于治疗特发性肺纤维化。CTD相关ILD中纤维化的发病机制同特发性肺纤维化存在相似之处，然而吡非尼酮对CTD相关ILD的疗效及用药指征仍在探索之中。此外，一些细胞因子拮抗剂、抗氧化、降低肺动脉药物及静脉使用免疫球蛋白、血浆置换等也可改善患者预后，但均缺乏循证医学证据。
目前干细胞移植在国内外均有治疗成功的案例报道，而对于内科治疗无效的终末期患者，肺移植成为最终的治疗手段。来自国内外的研究表明肺移植的安全性和有效性，术后1年和2年生存率分别为72.7%和66.3%。
预后
ILD是MCTD的常见和重要并发症，但是MCTD相关ILD的预后好于系统性硬化病相关的ILD。一项挪威的全国性研究显示：约20%合并ILD的患者在随访期间出现肺部影像学与肺功能下降，但进展相对缓慢，其中男性、抗SSA抗体阳性、高滴度抗RNP抗体是ILD进展的高危因素，合并关节炎的患者则相对更易稳定。值得注意的是，研究中提到HRCT上肺部受累超过5%的肺总量的患者死亡风险升高3倍。
综上所述，目前MCTD相关ILD的发病机制尚不明确，患者往往起病隐匿，临床症状缺乏特异性，是影响患者预后的重要因素。但随着检测技术的不断进步，早期诊断与及时治疗已经成为可能。建议对长病程的MCTD患者（尤其是出现呼吸系统症状时）常规行肺部HRCT与肺功能检查。而在治疗方面，应根据患者的实际情况与检查结果，首先明确是否需要启动针对ILD的治疗策略，药物治疗方面尽管选择多种多样，但可靠的循证学证据却十分有限，迫切需要进一步的临床试验来给予临床医生指导。
作者：谢文慧，张医院风湿免疫科
来源：谢文慧，张卓莉.混合性结缔组织病相关间质性肺病的临床特点.临床肺科杂志..24(6):-.
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