摘要
肺是系统性结缔组织病（CTD）并发症的常见部位，肺部表现可以多种形式存在。间质性肺疾病（ILD）和肺高压（PH）是CTD中最常见的肺部表现。虽然普遍认为ILD发生在CTD之后，但它往往是CTD的最初表现（"肺主导"型CTD）。ILD可以存在于大多数类型的CTD中，包括类风湿关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、干燥综合征和混合性结缔组织病。尽管CTD相关的ILD（CTD-ILD）与其他形式的ILD有着相似的临床和病理表现，但CTD-ILD的预后和治疗却与其他的ILD（如特发性肺纤维化）有着极大的差异。PH可作为肺动脉高压的主要血管病变或与ILD相关（PH-ILD）。因此，需要详细的病史、体格检查、特定的血清学检测，偶尔还需肺活检，来诊断CTD-ILD。然而,PH的诊断需借助于非侵入性和（或）侵入性方法来评估肺血流动力学。尽管尚缺乏随机对照试验支持的ILD特异性治疗证据，但免疫抑制是ILD治疗的支柱。此外，治疗策略根据临床情况的不同而变化。例如，新诊断的CTD-ILD患者与急性加重的患者的治疗方案不同。免疫抑制剂仅在CTD-PH的特定病例中有所推荐，更常见的是使用选择性肺血管扩张剂。对于这两种疾病，应该评估和治疗诸如睡眠呼吸障碍、呼吸困难和咳嗽等并发症。疾病晚期的患者应考虑肺移植，但由于CTD和其他合并症，肺移植也并非总是可行的。故需要开展免疫抑制治疗等新型治疗方法的临床试验，来提供最佳的治疗策略。
前言
间质性肺疾病（ILD）是结缔组织病（CTD）最常见和重要的临床表现之一。虽然ILD发生在已知CTD的患者中，但它也可能是既往还未得到识别的CTD的首要的和唯一的表现。因此，ILD的患者需要对CTD进行认真的评估，特别是因为CTD相关的ILD（CTD-ILD）的治疗与其他特发性间质性肺炎如特发性肺纤维化（IPF）的治疗方法显著不同。CTD-ILD疾病谱非常广泛，因此对自身免疫抗体及其他具有自身免疫性疾病特征的认真评估至关重要。并且，ILD可作为治疗CTD导致的并发症存在。此外，在CTD中还可能会发生其他形式的肺部受累，因此，应在已知或疑似CTD的患者评估中考虑其他形式的肺部受累（表1）。在本综述中，我们将介绍CTD-ILD的诊断方法和潜在的局限性。我们将回顾目前的疾病治疗状况以及支持治疗情况，并将其纳入到这些患者的整体治疗方案中来。
CTD-ILD主要有两种表现形式。一是在已知的CTD基础上发展为ILD，二是作为CTD首要或唯一的表现。这些表现形式将分别阐述。
来源和选择标准
我们使用关键词和主题词联合检索方式从PubMed、Medline和Cochrane数据库中检索自年1月至年1月期间包括lung或pulmonary、interstitiallungdisease、pulmonaryhypertension、connectivetissuedisease、rheumatologicdisease[包括rheumatoidarthritis、scleroderma、systemiclupuserythematosus(SLE)、polymyositis/dermatomyositis、myositis、Sj?grenssyndrome、mixedconnectivetissuedisease]、treatment、therapy和management的所有文献。并对参考文献列表中的文章和相关文献进行筛选。排除非英文摘要和文献。我们基于研究设计的合理性和质量考虑证据等级，双盲随机对照试验（RCTs）被认为是最适合的设计，其次是前瞻性队列研究和回顾性病例研究。
已知自身免疫性疾病的ILD
ILD在已知自身免疫性疾病患者中很常见，患病率因CTD类型和确诊方法的不同而异。
类风湿关节炎（RA）
RA占美国人口的0.5%~1%，ILD是这些患者中最常见的肺部表现，发生于10%~20％的患者中。ILD患病率根据确诊方法的不同而有所差别：肺功能、胸部计算机断层扫描或肺活检。
高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）较肺量计诊断ILD更为敏感。有19％未选择的RA患者、60%~80％具有RA和呼吸系统症状的患者中存在HRCT异常。CT的最常见影像学表现包括网状影、蜂窝肺、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张及实变影。
肺活检标本的病理表现是最敏感的技术。在一些没有呼吸道症状的RA患者中，80％的外科肺活检中存在ILD。在活检证实存在ILD的RA患者中，尽管也有其他报道，但寻常型间质性肺炎（UIP）最为常见。呼吸系统疾病，特别是ILD，是RA患者死亡的重要原因。一项纵向队列研究显示RA-ILD使相关病死率增加约10%。同样，最近一项关于RA病死率的全国研究表明，近10％的死亡是由于ILD所致，这与早期的单中心研究结果一致。
硬皮病
虽然硬皮病或系统性硬化症不如RA常见，但肺部受累在硬皮病中则较为常见。通常，硬皮病的临床定义根据皮肤受累的程度分型：正常（无明显病变）；局限性（肘部和膝盖以下的皮肤受累，无躯干处受累，面部和颈部可能受累）；弥漫性（躯干、肩、骨盆、面部的皮肤受累）。病变类型和内脏器官受累部位的关联已用于临床。
硬皮病的肺部受累具有ILD（尸检患者70％以上）和肺动脉高压（PAH）（占8%~12%）的特征;ILD在弥漫性硬皮病中更为常见，PAH在局限性硬皮病中更为常见。目前，硬皮病相关肺疾病是硬皮病患者的主要死亡原因。一项研究评估了至年之间硬皮病患者的死亡原因，发现死因由硬皮病肾衰竭转变为ILD和PAH。
PAH特异性治疗的进展使硬皮病和PAH患者的病死率大大改善，过去20余年，1年和2年的生存率分别由68％和47％增至81％和71%。然而，这些估计可能会被PAH诊断时间偏倚所混淆，因为专家共识现在建议在硬皮病患者中常规筛查PAH，因此患者可能在疾病进展中得以较早诊断。在硬皮病患者中，肺高压（PH）可单发（PAH）或与ILD相关（PH-ILD）。PH-ILD较单发PAH相比，死亡风险增加5倍（危害比5.15，95％可信区间1.73~15.3）。
硬皮病-ILD疾病进展预测指标
通常，弥漫性硬皮病患者（基于皮肤受累的程度）较局限性硬皮病患者合并ILD的风险更高。然而，这可能与抗体相关，而非皮肤受累的形式。弥漫性硬皮病最常见的自身抗体是抗拓扑异构酶I抗体，超过85％抗体阳性的患者进展为ILD。此外，该抗体的滴度与ILD的疾病严重程度和活性相关。
ILD进展的其他危险因素包括食管运动障碍和胃食管反流病。虽然许多评估ILD进展风险的生物标志物研究正在进行之中，但目前尚无单一或联合的生物标志物被充分验证用于临床。识别硬皮病-ILD病死率的预测因子也是重要的研究领域。年对27项研究进行的系统性综述指出了多项研究中确定的几个常见因素，但研究之间的差异程度也很大，也并未对混杂因素进行校正。总之，荟萃分析指出以下变量，即患者特异性[年龄增长、男性、用力肺活量（FVC）降低、肺一氧化碳弥散量（DLCO）降低]、ILD特异性（影像学病变范围和蜂窝肺存在），以及硬皮病特异性（硬皮病持续时间短）。
系统性红斑狼疮（SLE）
尽管有33%~50％的SLE患者合并肺部病变，但与其他CTD相比，ILD在SLE中并不常见，只有1%~15％的SLE患者有ILD。SLE患者肺部感染和肺癌的发生率增加。此外，所有肺的组成部分——胸膜腔、间质、气管和脉管系统——都可能受到疾病本身的影响。
发展为ILD的危险因素
长期疾病的病史（10年）是发生ILD的危险因素。此外，雷诺现象、抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗体、指端硬化和异常指甲毛细血管环与ILD的影像学表现相关。这表明重叠综合征或硬皮病特征的混合性CDT与SLE中ILD的发生有关。与RA相似，高龄也是SLE患者发生ILD的危险因素。在SLE肺部疾病谱中，狼疮性肺炎是一种急性和致命的肺损伤，院内病死率约为50%。非致命性狼疮性肺炎在一些患者中被认为是慢性ILD的前兆。弥漫性肺泡出血也提示预后较差。
肺萎缩综合征
除了ILD之外，SLE中的第二个限制性肺疾病被称为"肺萎缩综合征"。这种疾病并不影响肺实质。报道的发病率虽有所不同，但可见于0.5％的患者32-。这可能是由膈肌功能障碍引起的。危险因素包括疾病持续时间延长、抗核糖核蛋白（RNP）抗体的存在和胸膜炎的病史。
多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）
特发性炎症性肌病的特发性包括PM、DM和临床上的无肌病性皮肌炎（CADM），所有类型均有不同程度的肌肉、皮肤、关节和肺的损害。以ILD为表现的肺部浸润可以从亚临床到快速进展，甚至致命。肌炎中ILD的发生率在20%~78%，并且与发病率和病死率的增加相关。
预后因素
一项单中心回顾性研究医院从至年间诊断DM-ILD、PM-ILD或CADM-ILD的例患者连续性生存期的预后因素。PM-ILD、DM-ILD和CADM-ILD的病死率分别为16.7%、24.4％和37.2%，整个队列的总病死率为27.2%。这些结果与一些小型的研究结果相似，其报道的病死率为7.5%~44%。急性或亚急性ILD和CADM（相对于PM）的诊断与死亡风险增加4倍以上相关。这些数据与既往的研究相一致，说明急性和亚急性ILD更难以治疗，且预后不良。
干燥综合征
因分类标准随着时间而不断改变，故很难估计干燥综合征患者肺部浸润的发生率。临床上显著的肺部浸润发生率为9%~24%。相比，一项有关干燥综合征的大型研究中，75％的无症状患者可有肺功能、支气管肺泡灌洗和CT表现的异常。与RA和SLE相似，干燥综合征的肺部表现通常在疾病晚期出现，且很少有特异性。
干燥综合征可影响整个呼吸系统。小气道疾病，如滤泡性细支气管炎，是肺部受累患者的常见组织学病变。并发相关肺部疾病的患者与其他干燥综合征患者相比，生活质量和身体机能下降。此外，干燥综合征的肺部受累使10年病死率增加4倍。
ILD亚型
早期研究证实原发性干燥综合征中，ILD主要表现为淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。然而，在最近的一项病例研究中，只有17％的原发性干燥综合征患者组织学诊断为LIP。这一差异可能是由于LIP的诊断标准的修订，导致更多的患者被诊断为非特异性间质性肺炎（NSIP）。目前，NSIP是干燥综合征患者ILD最常见的亚型，发病率为28%~61%。在缺乏干燥综合征其他诊断标准的情况下，SSA抗体的存在与影像学NSIP表现及肺功能受损相关，说明该抗体可能在肺部疾病的发病中起到一定作用。
混合性结缔组织病（MCTD）
MCTD在年首次被定义，而这一名称仍有争议。一般来说，U1RNP抗体阳性被定义为MCTD。但是，三分类系统已经建立了明确的诊断标准。其中两个以肺部受累作为诊断特征。事实上，MCTD患者的肺部受累较常见，发生率从47%~78％不等。近期一项匈牙利研究对例MCTD患者平均随访12.5年（标准差7.2），发现近53％患有ILD，36％患有胸膜炎或心包炎，24％患有PH。挪威一项基于对名MCTD患者的研究发现，52％的患者有HRCT异常，其中19％有严重肺纤维化。严重的纤维化与年龄相关，而与诊断或吸烟的时长无关。同一研究团队对名患者的另一项队列研究表明，抗Ro52抗体与肺纤维化的严重程度相关。这些抗体与肺纤维化相关性的比值比（OR）为4.4（1.8~10.3；P0.）。基于匈牙利队列名MCTD患者临床特征的聚类分析发现，合并PH的患者较ILD患者有更高的病死率。因此，MCTD的肺部受累较为常见，并且可使病死率增加。
新诊断ILD患者的CTD评估
越来越多的人认识到ILD可能是潜在CTD的首要或唯一表现。在这种情况下，患者可能呈现出两种重叠的方式：一种是急性形式，或一种亚急性形式。
未知CTD患者急性发作ILD
急性进展性ILD通常发生在年轻患者中，健康人发生数周至数月的进行性呼吸困难提示ILD急性发作。这些患者往往由于Ⅰ型呼吸衰竭和HRCT上进展性磨玻璃影而住院，并迅速转入重症监护室。
在这样的患者中，关键及首要的是早期考虑ILD诊断。如果患者病情稳定，可通过支气管肺泡灌洗液和早期的血清学检查评估感染情况。表2提供了初步检验和相