作者：刘双环1李斌1安菊生1雷呈志1黄曼妮1董林2
1国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北医院妇瘤科；
2国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北医院病理科
通信作者：李斌，Email：libin
cicams.ac.cn选自：中华妇产科杂志年4月第56卷第4期
摘要子宫颈癌骨转移的发生率为2.42%，最常见的转移部位为椎骨，其次为骨盆、全身长骨，颅骨转移者少见。本文对1例发生孤立性颅骨转移的子宫颈癌患者的临床病理资料进行回顾性分析并复习相关文献。患者58岁，诊断为子宫颈鳞癌Ⅲb期，经同步放化疗后获得完全缓解。治疗结束7个月后出现头疼，诊断为孤立性颅骨转移，予局部病灶切除联合全身化疗及靶向治疗获得完全缓解。随访7个月，肿瘤无进展。提示，子宫颈癌发生孤立性颅骨转移非常罕见，头痛、头皮水肿为其典型的临床表现，正电子发射体层摄影术（PET）-CT、MRI等影像学检查有助于明确诊断及评估治疗方法。积极治疗可使子宫颈癌孤立性颅骨转移患者的生存获益。
患者58岁，因接触性阴道流血1年就诊于本院。患者13年前因医院行开腹子宫次全切除术。妇科检查：阴道穹隆受累，子宫颈处有一直径3.5cm肿物已形成溃疡；盆腔空虚；双侧宫旁肿瘤侵犯，左侧达盆壁，右侧接近盆壁。子宫颈活检病理：子宫颈鳞癌，中分化。血清鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）水平为5.8μg/L。盆腹腔增强CT及增强MRI检查提示，子宫颈癌侵犯双侧宫旁，左侧达盆壁，腹膜后、双侧髂血管区多发淋巴结肿大，不除外转移。诊断：中分化子宫颈鳞癌Ⅲb期。于年7月5日至11月16日行同步放化疗及全身化疗。体外放疗采用容积旋转调强放疗（VMAT）技术6MVX线照射，（1）融合靶区剂量：95%计划靶区（PTV）为45.0Gy，1.8Gy/次，共25次；PTV局部加量（残端子宫颈及受侵宫旁）为50.0Gy，2.0Gy/次，共25次；淋巴结部位计划肿瘤靶体积（PGTVnd；盆腔及左侧腹主动脉旁淋巴结）为55.0Gy，2.2Gy/次，共25次；95%PGTVnd局部加量（左侧盆腔淋巴结）为60.0Gy，2.4Gy/次，共25次。（2）治疗中根据肿瘤缩退器官变化给予两次再程定位：95%PTV局部加量（残端子宫颈肿瘤及左侧宫旁肿瘤）为11.0Gy，2.2Gy/次，共5次；PGTVnd局部加量（左侧盆腔淋巴结）为9.0Gy，1.8Gy/次，共5次。腔内放疗，采用阴道腔内联合残端子宫颈插植近距离放疗技术，残端黏膜表面剂量为28.0Gy，分3次完成；残端子宫颈及宫旁肿瘤插植补量高危临床靶区体积（HR-CTV）90%体积剂量（D90）为6.0Gy/次，共2次。放疗同步增敏：顺铂50mg（30~40mg/m2）/周，共5周。放疗期间血清SCC-Ag水平下降至1.0μg/L并维持正常。放疗结束后巩固化疗，采用脂质体结合紫杉醇mg（mg/m2）+奈达铂mg（70~80mg/m2）方案静脉化疗，共3个疗程。初始治疗疗效评估为完全缓解。
年6月，患者自觉头痛，行脑部增强MRI检查及正电子发射体层摄影术（PET）-CT检查发现枕骨左侧部骨质破坏，放射性核素浓集，见图1，2。考虑肿瘤复发，孤立性颅骨转移。血清SCC-Ag水平为0.7μg/L。年8月15日，患者行颅骨肿瘤扩大切除+颅骨修补术，术中见枕骨左侧部类圆形、质韧肿物，白色，直径约2cm；肿瘤侵蚀颅骨，骨质破坏，累及骨膜，未累及脑膜及脑组织；术中沿肿瘤周围2cm范围完整切除病灶，以钛网覆盖骨窗。术后病理检查：颅骨组织中可见上皮样肿瘤细胞浸润，可见病理性核分裂象及散在角化珠，见图3。免疫组化法检测：细胞角蛋白（CK）、CK5/6（图4A）、CK7、p63蛋白、p40蛋白阳性，p16蛋白10%阳性（图4B），细胞增殖相关核抗原（Ki-67）10%阳性，CK20、绒毛蛋白（villin）、波形蛋白（Vim）阴性。诊断：子宫颈鳞癌颅骨转移。术后行白蛋白结合紫杉醇mg（mg/m2）+卡铂mg［受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为4~5］+贝伐单抗mg（7.5mg/kg）静脉化疗，每3周为1个疗程，共5个疗程，治疗期间无明显化疗副反应。末次化疗时间为年1月23日，化疗结束后已随访7个月，未见肿瘤进展。
讨论子宫颈癌发生孤立性颅骨转移甚为罕见，经检索国内外的中英文文献，仅见6例报道［1,2,3,4,5,6］。
颅骨转移主要为血行转移，来源于椎静脉系统内的肿瘤细胞，且颅骨富含红骨髓，为癌细胞的定植提供了良好条件。子宫颈癌颅骨转移除罕见外，转移模式也非常缺乏规律性。本例患者为单发枕骨转移，其他文献报道转移可见于额骨、枕骨、颞骨和顶骨［1,2,3，5］，为单发或多发［4］。
既往报道的6例子宫颈癌孤立性颅骨转移患者的发病年龄为38~65岁，中位年龄56岁［1,2,3,4,5,6］。本例患者的发病年龄为58岁，与文献报道的中位年龄接近。包括本例在内，所报道的7例患者中，5例鳞癌、2例腺癌，与子宫颈癌中鳞癌与腺癌的比例基本一致。本例为Ⅲb期患者，初始治疗后7个月发生颅骨转移。文献报道的6例患者中，Ⅱ期2例，Ⅲ~Ⅳ期4例，出现颅骨转移的时间分别为8~15个月、0~2个月，可见晚期患者出现颅骨转移的时间明显提前，这与子宫颈癌其他部位骨转移的规律相符合。
与本例患者类似，文献报道的6例患者均出现头疼、头皮水肿，可见这是颅骨转移的共同特点。2例腺癌患者还出现了癫痫或感觉异常症状，考虑合并颅内静脉窦血栓所致。子宫颈癌患者如出现以上症状，需引起临床重视，排查是否有颅骨转移的可能。
诊断子宫颈癌骨转移的常用影像学检查方法，也适合于颅骨转移。子宫颈癌骨转移的影像学表现为局部骨质破坏，呈低密度缺损，边缘无硬化，病灶累及骨髓。PET-CT检查对于评价全身转移的准确率高，而MRI检查对骨转移灶与周围组织的关系评价较全面，且为脑神经系统疾病诊断的首选方法，本例患者依靠PET-CT明确了孤立性颅骨转移，MRI检查评估了颅骨转移为可切除病灶。因此，PET-CT与MRI检查两者联合应是本病诊断及治疗前评估的优选［7］。
本例患者接受了积极的综合治疗，包括颅骨病灶的局部切除，术后全身化疗并联合抗血管生成药物靶向治疗，目前已无瘤生存7个月。文献报道的6例子宫颈癌孤立性颅骨转移患者中，1例实施了手术治疗，术后辅助局部放疗，患者获得20个月无瘤生存［5］；另有3例［1,2,3］接受了以局部放疗为主的综合治疗后获得无瘤存活，最长达11个月。Hosaka等［8］报道，发生孤立性骨转移的恶性肿瘤患者，经积极治疗，其5年生存率达63%。可见对于孤立性颅骨转移患者，积极的局部及综合治疗可使患者受益。文献报道的6例患者中有3例给予全身化疗［2,3,4］，包括顺铂+氟尿嘧啶+博来霉素、顺铂+氟尿嘧啶、顺铂+氟尿嘧啶+多西他赛、紫杉醇+卡铂方案。紫杉醇+卡铂方案为近期指南推荐的复发性子宫颈癌的化疗方案。Tewari等［9］研究证实，化疗联合贝伐单抗可有效延长子宫颈癌复发患者的总生存时间。据此，本例患者在完整切除颅骨转移灶的基础上，采用了白蛋白结合紫杉醇+卡铂+贝伐单抗方案辅助治疗，已无瘤生存了7个月。
整体而言，子宫颈癌骨转移的预后差，75%~80%的患者会在确诊后1年内死亡，平均生存时间仅为5个月［8］。病灶多发，常合并多部位转移，是造成骨转移患者不良预后的主要原因。本文复习的文献中，有2例Ⅲb和Ⅳa期子宫颈癌患者初始治疗过程中出现颅骨多发转移［4，6］，虽然不合并其他远处转移，但患者均在初始治疗中死亡。可见多发转移病灶，即使只限于颅骨，也提示预后不良。
综上，子宫颈癌孤立性颅骨转移罕见，头痛、头皮水肿为其典型的临床表现，PET-CT、MRI等影像学检查有助于明确诊断及评估治疗效果。积极治疗可使子宫颈癌孤立性颅骨转移患者的生存获益。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献：略
本文编辑：姚红萍